Мнение экспертов РКО по ситуации с гидрохлоротиазидом «Взвешенное отношение по длительному применению диуретиков в терапевтической практике»

Мнение экспертов Российского кардиологического общества по ситуации с гидрохлоротиазидом «Взвешенное отношение по длительному применению диуретиков в терапевтической практике»

Клинический опыт применения тиазидных диуретиков насчитывает более 60 лет. Тиазидные диуретики имеют большую доказательную базу по эффективности и безопасности применения, и являются одним из пяти основных классов препаратов, применяемых для лечения артериальной гипертензии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов/Европейского Общества гипертонии (ESC/ESH) комбинация тиазидного диуретика с ингибитором АПФ или блокатором рецепторов к ангиотензину II часто является предпочтительной для назначения пациентам с АГ как на старте лечения, так и для его продолжения1.

Вопрос безопасности применения антигипертензивных препаратов всегда актуален для практикующего врача. Безопасность применения тиазидных диуретиков, и ГХТЗ в частности, была оценена во множестве исследований с участием сотен тысяч пациентов. Вопрос повышения риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) тоже исследовался. В 2010г. в European Journal of Cancer опубликована работа, где показано, что, ГХТЗ не провоцирует увеличение риска развития НМРК, в отличие от петлевых диуретиков2 не смотря на фотосенсибилизирующий эффект.

В октябре 2018г. Европейское медицинское агентство (EMA) сообщило, что повышенный риск развития немеланомного рака кожи может быть связан с длительным применением высоких кумулятивных доз гидрохлортиазида3. Заключение было сделано на основании данных 2-х Датских наблюдательных исследований Danish Cancer Registry и Danish Prescription Registry3,4,5, где было показано, что прием высоких кумулятивных доз ГХТЗ (>50 грамм) связан с дозозависимым увеличением риска развития НМРК, но не меланомы. Вероятность развития НМРК возрастает в 7,7 раз для плоскоклеточного рака кожи (карциномы) и 1,5 раза для базальноклеточного рака кожи при продолжительном применении гидрохлоротиазида- 12,5 мг ежедневно в течение 44 лет или 25 мг ежедневно в течение 22 лет6. При этом БКК самый распространенный вид рака кожи – 60-75% случаев, имеет хороший прогноз по пятилетней выживаемости пациентов – 99,9%. ПКК встречается в 11-25% от всех случаев рака кожи, пятилетний прогноз выживаемости – 90%7

Однако дизайн этих наблюдательных исследований имеет существенные ограничения, не позволяющие точно идентифицировать, является ли выявленный побочный эффект специфичным для ГХТЗ из-за:

1. разнородности включенных пациентов и обширной сопутствующей терапии

2. не учитывались: тип строения кожи (население Дании светлокожее, а люди со светлой кожей имеют больший риск развития НМРК), курение и продолжительность нахождения на солнце (самым значимым фактором риска НМРК является воздействие УФ излучения 8)

3. в качестве статистического параметра использован показатель «Отношение шансов», описывающий связь одного признака с другим, но не позволяющий определить причинно-следственную связь

4. прием антигипертензивных препаратов, в том числе ГХТЗ, снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, продлевая жизнь пациентов и давая дополнительное время для развития рака.

5. фотосенсибилизирующим действием обладают многие часто применяемые препараты, например, антигистамины, антибиотики, статины, нестероидные противовоспалительные средства, препараты сульфонилмочевины и т.д., и диуретики в их числе (ГХТЗ, хлорталидон, другие диуретики, фуросемид, триамтрен).

Поэтому нам надо с осторожностью подходить к оценке результатов этих двух наблюдательных исследований. В настоящее время нет необходимости в изменении действующих алгоритмов по лечению пациентов с артериальной гипертензией, и тем более в отказе от использования ГХТЗ.

В России гидрохлоротиазид занимает одно из лидирующих мест среди всех диуретиков, назначаемых врачами как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированной терапии (в 2018г. ГХТЗ продажи составили 20% рынка диуретических средств РФ9).

Росздравнадзор, взвесив имеющиеся данные по применению ГХТЗ в РФ и факторы риска, обязал внести соответствующую информацию в инструкции по применению препаратов, содержащих ГХТЗ, в раздел «Особые указания», тем самым подтвердив возможность использования ГХТЗ. Это не исключает необходимость учитывать данную информацию по возможному риску развития НМРК10.

При использовании ГХТЗ необходимо учитывать, что влияние на снижение рисков смертности от сердечно-сосудистых событий достигается благодаря снижению артериального давления с помощью ГХТЗ и этот риск при неконтролируемой АГ выше, чем возможный риск появления НМРК.

На сегодня, ни в одной стране мира не проводились какие-либо ограничительные меры по изъятия ГХТЗ с рынка и введения каких-либо ограничений. Необходимо широко информировать врачебное сообщество о рекомендациях РосЗдравнадзора, обращая внимание врачей на то, что они не являются запрещающей рекомендацией.

Все пациенты, принимающие ГХТЗ должны проводить профилактические меры и самоконтроль на предмет наличия или возникновения НМРК, такие как ограничение воздействия солнечного света и ультрафиолетовых (УФ)-лучей, а также использовать соответствующие защитные средства. Необходимо широко пропагандировать методы самоконтроля, с точки зрения профилактических мер по возникновению НМРК для всех пациентов, а не только принимающих гидрохлоротиазид.

Эти рекомендации особенно актуальны, т.к. ГХТЗ не имеет прямого канцерогенного действия. Потенциальный более высокий риск развития НМРК под воздействием ГХТЗ обусловлен не прямым канцерогенным действием препарата, а фотосенсибилизацией кожи к УФ-эффекту. Воздействие ультрафиолетового излучения является основным внешним фактором развития опухолей кожи.

Новые данные следует учитывать в повседневной клинической практике, особенно у пациентов с уже диагностированным НМРК или с семейной/генетической предрасположенностью рака кожи.

Необходимо взвешенное отношение к данной ситуации с учетом возможных факторов риска развития НМРК, также важно, что рекомендации по использованию ГХТЗ не носят ограничительный характер. При длительном применении ГХТЗ следует проводить самостоятельно регулярный осмотр кожных поверхностей, наблюдаться у врача, ограничивать время нахождения на солнце и использовать средства защиты от УФ-облучения.

Литература:

1. Williams B., Mancia G., Spiering W., et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension, European Heart Journal, 39(33): 3021–3104

2. Ruiter R., Visser LE., Eijgelsheim M., et al. High-ceiling diuretics are associated with an increased risk of basal cell carcinoma in a population-based follow-up study. European journal of cancer 2010; 46: 2467–72

3. PRAC recommendations on signals Adopted at the 3-6 September 2018 PRAC. EMA/PRAC/595691/2018 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 01 October 2018

4. Pottegard A., Hallas J., Olesen M., et al. Hydrochlorothiazide use is strongly associated with risk of lip cancer. J Intern Med 2017; 282: 322–31.

5. Pedersen SA, Gaist D., Schmidt S.A.J., et al. Hydrochlorothiazide use and risk of non-melanoma skin cancer: A nationwide case-control study from Denmark. J Am Acad Dermatol 2018; 78: 673–81.

6. https://www.gov.uk/drug-safety-update/hydrochlorothiazide-risk-of-non-melanoma-skin-cancer-particularly-in-long-term-use

7. http://www.oncoforum.ru/o-rake/prognozy-vyzhivaemosti/rak-kozhi-prognozy-vyzhivaemosti.html

8. Клинические рекомендации. Рак кожи базальноклеточный и плоскоклеточный. 2017

9. База данных ООО «АЙКЮВИА СОЛЮШНС» 2018

10. Письмо РЗНЗ от 15 января 2019